多饮、多尿、多食、消瘦，经典的“三多一少”，这是糖尿病患者的典型临床症状。近日，一位来自浙江衢州的12岁男孩走进了内分泌科诊室，主诉出现口干、多饮、易饥饿的症状，经医院检查，确诊为糖尿病。临床医生在追溯其家族史时发现，男孩的奶奶也患有糖尿病。为了更好地明确病因以及精准治疗，男孩接受了单基因糖尿病基因检测。
经基因检测，发现受检者线粒体基因MT-ND6上 m.14692A>G的均质性变异，ClinVar数据库收录该变异位点为致病[1]。线粒体基因突变糖尿病的典型临床特点为发病早、体型消瘦、胰岛B细胞功能逐新减退，常伴神经性耳聋或伴其他神经肌肉表现。
什么是线粒体
线粒体是细胞内最重要的细胞器之一，除了红细胞外，几乎所有细胞都存在线粒体。它是各种细胞代谢途径中间代谢的重要整合者，包括脂肪酸氧化、氧化磷酸化、尿素循环、糖异生、TCA循环和生酮作用。此外，线粒体在其他重要的细胞过程中也有重要作用，包括氨基酸代谢、脂质代谢、血红素生物合成、钙稳态和细胞凋亡等[2]。
人类线粒体基因组（mtDNA）长16569bp，包括37个基因，编码了2种rRNA（12S rRNA和16S rRNA）、22种tRNA（同样转运20种标准氨基酸，只是亮氨酸和丝氨酸都有两种对应的tRNA）以及13种多肽（呼吸链复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的亚基）[3, 4]。mtDNA一般只通过母系遗传，通过卵细胞将mtDNA中的遗传信息传给下一代，使得子代中mtDNA序列和母亲一致。
认识线粒体疾病
线粒体疾病表型复杂，各个表型可单独或重叠出现，主要引起脑病、心脏病、肝病、肾病、视神经病、糖尿病、骨骼肌病、胃肠肌病、周围神经病、听神经病等[3, 5]。
线粒体疾病按受累器官可分为线粒体脑病、线粒体脑肌病、线粒体肌病、线粒体糖尿病和线粒体耳聋等。线粒体疾病的异质性非常大，就以MT-ND6 m.14692A>G来说，该变异最早在3个糖尿病和/或耳聋的中国家庭中检出，也有文献在高血压、扩张性心肌病家族中检出[6-8]。
图1 人类线粒体基因组的结构、热点突变及常见临床表型
图源自文末参考文献 [3]，后经翻译标注中文
线粒体疾病的诊断流程
一般的诊断流程包括临床表现、生化代谢和影像学检查等，当高度怀疑线粒体病时需进行基因检测。基因检测结果为阴性时，应重新进行临床评估，仍然怀疑线粒体病时，需要进行肌肉或皮肤活检、病理学分析和呼吸链酶学检测，同时进行组织标本遗传学分析。
图2 线粒体脑肌病诊疗流程
图源《罕见病诊疗指南（2019 年版）》
线粒体基因检测的临床意义
线粒体基因检测可以帮助患者了解线粒体基因突变的风险，患者家庭也可以依据线粒体母系遗传的规律，通过基因检测筛查整个家族，从而采取相应的预防和治疗措施。对已患病但尚未诊断的家系成员，可以早期识别并应用合理的治疗方案，延缓疾病进展；对携带突变基因但尚未患病的家系成员，提前告知定期随诊复查，可用保护线粒体、改善线粒体功能和抗氧化的药物来预防疾病。
适用人群
1）针对疑似线粒体疾病患者，做辅助诊断；
2）具有典型母系遗传特征，临床表现复杂无法确定病症，做鉴别诊断。
香港宝典全年资料大全WES检测助力线粒体疾病诊断
香港宝典全年资料大全全外显子组测序产品目前已全面升级，升级后的WES检测产品覆盖了对线粒体全基因组的检测，现在可自由选择线粒体全基因组、线粒体与核基因组联合检测的方案，最大限度从遗传学层次寻找致病原因，为进一步治疗方案的选择提供科学依据，为临床的精准诊断和精准治疗提供帮助。
参考文献
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/267298/
[2] Fang F. [Diagnosis and treatment of mitochondrial diseases]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2023;61(4):381-383.
[3] Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, et al. Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16080.
[4] Rossmann MP, Dubois SM, Agarwal S, et al. Mitochondrial function in development and disease. Dis Model Mech. 2021;14(6): dmm048912.
[5] McFarland R, Taylor RW, Turnbull DM. A neurological perspective on mitochondrial disease. Lancet Neurol. 2010;9(8):829-40.
[6] Wang M , Liu H , Zheng J ,et al. A Deafness- and Diabetes-associated tRNA Mutation Causes Deficient Pseudouridinylation at Position 55 in tRNAGlu and Mitochondrial Dysfunction. Journal of Biological Chemistry, 2016, 291(40): 21029-21041.
[7] Xu L, Wang M, Li H, et al. Mitochondrial tRNA mutations in 2070 Chinese Han subjects with hypertension. Mitochondrion. 2016 Sep:30:208-21.
[8] Qi Y, Wu Z, Bai Y, et al. Screening for Mitochondrial tRNA Mutations in 318 Patients with Dilated Cardiomyopathy. Hum Hered. 2022 Jan 6.
